Rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby obejmowały wcięcie zapalny wątroby także żółtaczkę i nadzwyczaj sporadycznie niewydolność wątroby także martwicę wątroby z możliwością zejścia śmiertelnego. Większość przypadków uszkodzenia wątroby wystąpiła w środku pierwszych 6 miesiącach kuracji leflunomidem. W wielu przypadkach rolę odegrały podobnie dodatkowe czynniki, tj. jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych, np. metotreksatu plus występowanie innych jednostek chorobowych, tym nie mniej związek przyczynowy z leflunomidem nie został wykluczony. W porozumieniu z Europejską Agencją Leków został porządnie rozszerzony treść wewnątrz ulotce informacyjnej dodatkowo wprowadzono zalecenie kontrolowania enzymów wątrobowych (ALAT), i też poinformowano o przeciwwskazaniu do stosowania leflunomidu do wnętrza przypadku współistniejącej niewydolności wątroby również przeciwwskazaniu do jednoczesnego stosowania leflunomidu łącznie z innymi lekami hepatotoksycznymi, do wnętrza tym z metotreksatem.
Enzymy wątrobowe powinno się skontrolować poprzednio rozpoczęciem leczenia leflunomidem, zaś z kolei śledztwo kontrolne wypada wykonywać razu jednego na miesiąc oznacza to częściej wskroś zupa 6 miesięcy, następnie co 8 tygodni. W przypadku dwu- do trzykrotnie podniesionych wartości ALAT w środku stosunku do wartości prawidłowych, zalecane jest obniżenie dawki do 10 mg/dobę również cotygodniowe kontrolowanie enzymów wątrobowych. Jeżeli podwójnie wyższe wartości ALAT utrzymują się oznacza to wystąpią wartości trzykrotnie wyższe w środku porównaniu do wartości prawidłowych, to powinno się opuścić podawania leflunomidu plus zainicjować procedurę wash out[6].