Ze względu na oddziaływanie antyproliferacyjne pacjenci leczeni leflunomidem mają zmniejszoną trwałość immunologiczną, są z większym natężeniem podatni na infekcje bakteryjne, grzybicze plus wirusowe, oraz jeśli dojdzie do zakażenia, to ma ono cięższy przebieg. W przypadku poważnych zakażeń, trudnych do opanowania, prawdopodobnie dać wyraz się konieczne zaprzestanie podawania leflunomidu plus wszczęcie procedury wash out. Należy wyrzygać uwagę na prawdopodobieństwo reaktywowania tuberkulozy.