Na całym świecie zanotowano u pacjentów przyjmujących tabletki leflunomidu rzadkie przypadki (< 0,1%) nagłego pojawienia się śródmiąższowej choroby płuc z możliwością zejścia śmiertelnego, np. 29 przypadków w środku Japonii na 3658 osób, z czego 11 zakończonych zgonem. W powstaniu śródmiąższowej choroby płuc nieraz rolę odegrały również inne czynniki, tj. wcześniej istniejące choroby płuc również wcześniejsze innymi słowy jednoczesne podawanie innego leku z grupy DMARD (np. metotreksatu), który także prawdopodobnie znajdować się przykładny zbytnio wywołanie śródmiąższowej choroby płuc. Należy zaznaczyć, że u dookoła 40 - 50% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów rozwija się śródmiąższowa choróbsko płuc, bez względu na zastosowany lek[7]. Śródmiąższowa choróbsko płuc (w tym ponadto śródmiąższowe zapłon płuc plus zwłóknienie płuc) prawdopodobnie rozwinąć się w środku dowolnym momencie terapii leflunomidem, charakteryzuje się zróżnicowaną etiologią także postacią kliniczną, w wielu przypadkach fatalnym rokowaniem na rzecz pacjenta, tylko według badań epidemiologicznych nie dotyczy częściej pacjentów leczonych leflunomidem do wnętrza porównaniu z pacjentami leczonymi innym lekiem z grupy DMARD. Pacjenci, u których wystąpiły trudności z oddychaniem, brak tchu i/lub kaszel z towarzyszącą gorączką oznacza to bez podniesienia temperatury ciała, bądź posłuszny pogorszeniu dotychczasowe dolegliwości ze strony układu oddechowego, powinni w charakterze najszybciej skontaktować się z lekarzem. Jeżeli zachodzi nieodzowność przerwania terapii leflunomidem z powodu niepokojących objawów płucnych, to stosuje się procedurę wash out.
Ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia tego rzadkiego objawu niepożądanego, pacjenci z nuże innymi słowy do wnętrza przeszłości współistniejącą chorobą układu oddechowego, tudzież ponadto pacjenci leczeni świeżo innymi lekami, które mogą wyzwalać śródmiąższowe choroby płuc, muszą pozostawać poddani kontrolnemu badaniu układu oddechowego poprzednio rozpoczęciem kuracji leflunomidem także powinni zostać przy ścisłą kontrolą pulmonologiczną w ciągu jej kontynuowania[8].